制藥企業(yè)其生產(chǎn)的全過程必須滿足GMP標(biāo)準(zhǔn)，才能對藥品的質(zhì)量加以保證，而制藥企業(yè)GMP潔凈車間技術(shù)就是保證GMP成功實施的主要手段之一。只有科學(xué)地實施GMP標(biāo)準(zhǔn)，才能為生產(chǎn)合格的生物制品提供全面有效的保證。下面磊建凈化簡述GMP制藥潔凈車間的區(qū)域劃分和GMP制藥潔凈車間布置的一般要求。

　　一、簡述制藥潔凈車間的區(qū)域劃分

　　GMP制藥潔凈車間布局是根據(jù)生產(chǎn)工藝流程、設(shè)備、空調(diào)凈化、給排水、各種設(shè)施及各種規(guī)范、規(guī)章要求的綜合設(shè)計結(jié)果，體現(xiàn)著設(shè)計的規(guī)范性、技術(shù)性、先進(jìn)性、經(jīng)濟(jì)性和合理性，是GMP制藥潔凈車間硬件的重要組成部分。

　　根據(jù)WHO的GMP，藥廠廠房平面內(nèi)可以分以下幾個區(qū)：

　　(一)室外區(qū)

　　室外區(qū) (黑色區(qū))是廠區(qū)內(nèi)部或外部無生產(chǎn)活動和更衣要求的區(qū)域。通常與生產(chǎn)區(qū)不連接的辦公室、機(jī)加工車間、動力車間、化工原料儲存區(qū)、餐廳、衛(wèi)生間等在此區(qū)域。

　　(二)一般區(qū)和保護(hù)區(qū)

　　一般區(qū)和保護(hù)區(qū)(非控制區(qū)，制藥黑色區(qū))是廠房內(nèi)部產(chǎn)品外包裝操作和其他不將產(chǎn)品或物料明顯暴露操作的區(qū)域，如外包裝區(qū)、QC實驗區(qū)(質(zhì)量控制實驗室)、原輔料和成品儲存區(qū)等。

　　1.一般區(qū)：沒有產(chǎn)品直接暴露或沒有直接接觸產(chǎn)品的設(shè)備和包材內(nèi)表面直接暴露的環(huán)境。如無特殊要求的外包裝區(qū)域，環(huán)境對產(chǎn)品沒有直接或間接的影響。環(huán)境控制只考慮生產(chǎn)人員的舒適度。

　　2.保護(hù)區(qū)：沒有產(chǎn)品直接暴露或沒有直接接觸產(chǎn)品的設(shè)備和包材內(nèi)表面直接暴露的環(huán)境。但該區(qū)域環(huán)境或活動可能直接或間接影響產(chǎn)品。如有溫濕度要求的外包裝區(qū)域、原輔料及成品庫房、更衣室等。

　　(三)潔凈區(qū)

　　潔凈區(qū)(制藥灰色區(qū))是廠房內(nèi)部無菌產(chǎn)品生產(chǎn)的區(qū)域和無菌產(chǎn)品滅(除)菌及無菌操作以外的生產(chǎn)區(qū)域。非無菌產(chǎn)品的原輔料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品，以及與工藝有關(guān)的設(shè)備和內(nèi)包材在此區(qū)域暴露。如果在內(nèi)包裝和外包裝之間沒有隔離，則整個包裝區(qū)域應(yīng)歸入此等級的區(qū)域。潔凈區(qū)是GMP管理中的重點(diǎn)區(qū)域，分為ABCD四個等級。

　　1. A 級潔凈區(qū):高風(fēng)險操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺(罩)維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s(指導(dǎo)值)。應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。

　　2. B 級潔凈區(qū)：指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險操作A 級潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。

　　3. C 級潔凈區(qū)

　　4. D 級潔凈區(qū)：指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。

　　(四)無菌區(qū)

　　無菌區(qū)(制藥白色區(qū))是無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)場所。

　　(一)生產(chǎn)區(qū)域布局

　　生產(chǎn)區(qū)域的布局要順應(yīng)工藝流程，布局緊湊、合理，減少生產(chǎn)流程的迂回、往返、以利物料迅速傳遞，便于生產(chǎn)操作、管理和最大限度地防止差錯和交叉污染。

　　(二)合理規(guī)模的區(qū)域

　　應(yīng)有與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的生產(chǎn)區(qū)和存儲區(qū)。生產(chǎn)區(qū)內(nèi)設(shè)置必要的工藝設(shè)備，不允許放置與操作無關(guān)的物料。儲存區(qū)不得用作非區(qū)域內(nèi)工作人員的通道。

　　(三)制劑生產(chǎn)車間的配置

　　制劑生產(chǎn)車間除應(yīng)具有生產(chǎn)的各工序用室之外，還應(yīng)配套足夠面積的生產(chǎn)輔助用室，如原輔料暫存室(區(qū))、稱量室、備料室，中間產(chǎn)品、內(nèi)包材等各自的暫存室(區(qū))，工器具與周轉(zhuǎn)容器的洗滌、干燥、存放室，清潔用具的洗滌、干燥、存放室，工作服的洗滌、整理和保管室，并按需配置制水間、空調(diào)凈化機(jī)房、車間檢驗室等。

　　GMP(2010)對藥廠平面明確分為生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)、質(zhì)量控制區(qū)和輔助區(qū)。其具體內(nèi)容和WHO GMP的規(guī)定略有不同：

　　生產(chǎn)區(qū)中含貯存區(qū)(不同于倉儲區(qū))、稱量室、包裝區(qū)、中間控制區(qū)。倉儲區(qū)中含物料取樣區(qū)。質(zhì)量控制區(qū)中除含有各種實驗室、儀器室外，還包臺實驗動物房。輔助區(qū)除不舍動物房外，和WHO的GMP相似。或者，接對空氣潔凈度要求的程度，將平面劃分三個區(qū)：

　　在上述前兩個區(qū)內(nèi)，只應(yīng)設(shè)置必要的工藝設(shè)備，盡量減少潔凈面積，控制層商，以降低投資和能耗。

　　但是潔凈區(qū)與準(zhǔn)潔凈區(qū)內(nèi)也應(yīng)設(shè)置足夠的與生產(chǎn)車間潔凈度級別相適應(yīng)的衛(wèi)生通道和生活設(shè)施，并設(shè)置一定的安全出入口，這些是不能太省的。此外，要有足夠的中間貯存和中轉(zhuǎn)面積。例如片劑車間一定要有足夠的中貯和清洗面積，以減少混藥和亂堆放。這也有一個發(fā)展余地問題，如車間中中轉(zhuǎn)面積太少，當(dāng)產(chǎn)量不斷增加后，導(dǎo)致車間內(nèi)各處都是料桶，既不美觀又不便管理。但中轉(zhuǎn)面積太大又造成浪費(fèi)，所以應(yīng)在工藝生產(chǎn)的安排上盡量周轉(zhuǎn)快，并且改進(jìn)貯桶形式和方法，以降低中轉(zhuǎn)面積和潔凈要求。

　　又如若省去稱量室，則為人為差錯開了方便之門。因為這就只能在配料崗位旁稱量，使剩余的原輔料就地存放，稍宥疏忽就釀成差錯。國內(nèi)就發(fā)生過以“安坦”當(dāng)“丙谷胺”投料，造成胃病患者服藥后精神異常的案例。

　　特別要強(qiáng)調(diào)的是，建筑上應(yīng)充分考慮回風(fēng)口、回風(fēng)道的位置與面積，建筑面積再緊也要為此留一點(diǎn)余地。

　　在輔助區(qū)中應(yīng)考慮管井和吊頂空間，以利管道安排和整潔。

　　二、GMP制藥潔凈車間布置的一般要求

　　1、制藥生產(chǎn)企業(yè)潔凈室的特點(diǎn)

　　GMP規(guī)定制劑、原料藥的精烘包、制劑所用的原輔料、直接與藥品接觸的包裝材料的生產(chǎn)均應(yīng)在潔凈區(qū)域內(nèi)進(jìn)行。藥品生產(chǎn)企業(yè)的潔凈室或潔凈區(qū)系指對塵粒及微生物污染需進(jìn)行規(guī)定的環(huán)境控制的區(qū)域，其建筑結(jié)構(gòu)、設(shè)備及其使用均具有減少對該區(qū)域污染源的介入、產(chǎn)生和滯留的功能，因此藥品生產(chǎn)企業(yè)的潔凈室有其自身的特點(diǎn)。

　　控制環(huán)境中的微塵顆粒、微生物，對藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室同樣重要。微塵顆粒，特別是塵粒存在直接質(zhì)量及寄生了微生物危及人們的生命安全。大量臨床資料表明，如污染了7～12um的塵粒的尤其是靜脈注射用藥，可以導(dǎo)致熱原反應(yīng)、肺動脈炎、微血栓或異物肉芽腫等，嚴(yán)重的會致人死命[6]。因此在設(shè)計藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室時，必須對可能產(chǎn)生微粒、塵埃的環(huán)節(jié)，如室內(nèi)裝修、環(huán)境空氣、設(shè)備等做出必要的規(guī)定，此外還必須對進(jìn)入潔凈車間的人員和物料進(jìn)行凈化處理。微生物多指細(xì)菌和真菌可以在一切地方產(chǎn)生，有很強(qiáng)的繁殖力。空氣中的微生物多數(shù)附著灰塵上，也有的以芽孢狀態(tài)懸浮在空氣中。由于微生物不斷生長和繁殖，因此它是“活的粒子”。在溫度溫度條件適宜的情況下，它們一晝夜可增殖10的21-24倍，因而對微生物的控制尤為重要。對制藥待業(yè)造成污染主要是微塵、細(xì)菌、病毒、熱原、過敏性物質(zhì)，注射藥如果污染了細(xì)菌輕則局部紅腫化膿、重則可引起全身細(xì)菌性感染性疾病，口服及外用藥除了不能有大腸桿菌、綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌、活螨和螨卵外對霉菌和雜菌也要進(jìn)行限制。

　　正是這些原因，藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室必須同時對生產(chǎn)環(huán)境中的微粒和微生物加以控制。衛(wèi)生部頒布的GMP第十四條中提出的潔凈級別(表一)就體現(xiàn)了這方面的要求，同時也反映出藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室不同于其它工業(yè)潔凈車間的特點(diǎn)。因此，作為藥品生產(chǎn)必要條件的廠房、設(shè)備等硬件，也必須從這方面予以考慮，并給以滿足。

　　2、潔凈車間的潔凈級別

　　潔凈車間的潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，各國有國家標(biāo)準(zhǔn)，我國《潔凈車間設(shè)計規(guī)范》(GB78-84)中有關(guān)潔凈等級的規(guī)定如下表所示。

　　《潔凈車間設(shè)計規(guī)范》對廠房的潔凈度級別分為100級、10000級、100000級和300000級四個等級。1000級對制藥業(yè)來說不是十分必要，其在電子機(jī)械行業(yè)較普遍，>300000級的環(huán)境潔凈度控制對制藥業(yè)無太大的實際意義。上述四級已基本可滿足各類藥品、原料藥的各工序生產(chǎn)環(huán)境的潔凈要求，而與國際上GMP對廠房潔凈度別劃分基本相同。新修訂的《潔凈車間設(shè)計規(guī)范》中廠房潔凈級別分類如下表所示。

　　3、潔凈室的消毒方法

　　制藥企業(yè)潔凈室與其他企業(yè)潔凈室有所不同，特別是無菌生產(chǎn)，即提供所謂的“無菌”環(huán)境(無菌室)，當(dāng)然“無菌”只是相對的。

　　3.1獲得無菌空氣的方法

　　(1)滅菌

　　利用加熱(干熱、濕熱)、化學(xué)試劑(如甲醛、環(huán)氧已烷)、臭氧、射線(如紫外燈照射)等方法，使空氣中細(xì)菌的蛋白質(zhì)變性以滅菌。

　　(2)除菌

　　利用過濾介質(zhì)(如各類空氣過濾器、高效過濾器)或靜電除塵法將空氣中塵埃、雜菌、予以捕集截留。

　　事實上，工業(yè)應(yīng)用的除菌方法往往也不是單一的，而是兩者的結(jié)合，對于流動的空氣常采用過濾介質(zhì)除菌，而對于靜止環(huán)境的空氣常采用滅菌法，用于無菌室、培養(yǎng)室、傳遞窗、衣服等的滅菌。

　　3.2消毒方法

　　常見的表面消毒滅菌方法有紫外燈照射，臭氧接觸，過氧已酸、環(huán)氧已烷等氣體熏蒸，消毒劑噴灑等。清潔和滅菌是驅(qū)除微生物污染的主要手段，但必須保證清潔及滅菌的徹底性，因此藥品生產(chǎn)企業(yè)必須制定清潔與滅菌規(guī)程，并定期進(jìn)行驗證，以確證清潔與滅菌劑及濃度、消毒設(shè)備、消毒時間以及最后的環(huán)境監(jiān)測。

　　(1)紫外燈消毒滅菌

　　紫外線滅菌燈在其它消毒方法未使用之前，為藥品生產(chǎn)企業(yè)普遍采用，主要用在潔凈工作臺、層流罩、物料傳遞窗、風(fēng)淋室乃至整個潔凈房間的消毒，只適用于表面殺菌[8]。

　　(2)臭氧消毒

　　臭氧在常溫、常壓下分子結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，很快自行分解成氧和單個氧原子，后者具有很強(qiáng)的活性，對細(xì)菌有極強(qiáng)的氧化作用，臭氧氧化分解了細(xì)菌內(nèi)部氧化葡萄糖所必須的酶，從而破壞其細(xì)胞膜，將它殺死。多余的氧原子則會自行重新結(jié)合成為普遍氧分子(O2)，不存在任何有毒殘留物，故稱無污染消毒劑。它不但對各種細(xì)菌有極強(qiáng)的殺滅能力，而且對殺死霉菌也很有效[9]。

　　(3)氣體滅菌 對環(huán)境空氣的滅菌傳統(tǒng)做法是采用某種消毒液在一定條件下讓其蒸發(fā)產(chǎn)生氣體來熏蒸。消毒液有甲醛、環(huán)氧已烷、過氧已酸、石碳酸和乳酸的混合液等[9]。

　　(4)消毒劑滅菌

　　潔凈室的墻面、天花板、門、窗、機(jī)器設(shè)備、儀器、操作臺、車、桌、椅等表面以及人體雙手(手套)在環(huán)境驗證及日常生產(chǎn)時，應(yīng)定期清潔并用消毒劑噴灑。常見的消毒劑有丙醇(75%)、已醇(75%)、戍二醛、潔爾滅等[10]。

　　無菌室用的消毒劑必須在層流工作臺中，用0.22μm的濾膜過濾后方能使用。 5.4潔凈室的測定

　　醫(yī)藥工業(yè)潔凈室的潔凈度包括懸浮粒子和活微生物兩個方面，因此潔凈度的測定主要進(jìn)行懸浮粒子和活微生物的測定[11]。

　　3.3懸浮粒子測定

　　懸浮粒子的測定可參見國家醫(yī)藥管理局頒發(fā)的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室和潔凈區(qū)懸浮粒子的測試方法》，其基本內(nèi)容如下：

　　(1)懸浮粒子的測定方法主要有顯微鏡法及自動粒子計數(shù)法。

　　(2)懸浮粒子潔凈度監(jiān)測的采樣點(diǎn)數(shù)目及其布置應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的生產(chǎn)及工藝關(guān)鍵操作區(qū)設(shè)置。

　　(3)懸浮粒子潔凈度測定的最小采樣量和最少采樣點(diǎn)數(shù)目參見《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室和潔凈區(qū)懸浮粒子的測試方法》的規(guī)定。

　　(4)懸浮粒子潔凈度級別的結(jié)果評定參見《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室和潔凈區(qū)懸浮粒子的測試方法》的兩個條件。

　　3.4 活微生物測定

　　活微生物測定的目的是確定浮游的生物微粒濃度和生物微粒沉降密度，以此來判斷潔凈室是否達(dá)到規(guī)定的潔凈度。因此活微生物的測定有浮游菌和沉降菌兩種測定方法。

　　我國GMP采用了與歐州共同體GMP一樣的浮游菌標(biāo)準(zhǔn)。由于我國用于檢測浮游菌濃度的儀器還不普遍，許多企業(yè)還是采用沉降菌的測試方法，所以這兩種方法一直并存著。

　　4. 結(jié)論

　　(1)制藥企業(yè)的潔凈車間是一種特殊建筑，是實施GMP的最大硬件。因此系統(tǒng)質(zhì)量的監(jiān)測是一項保障藥品安全和品質(zhì)優(yōu)良的必不可少的措施。

　　(2)如要同時滿足GMP標(biāo)準(zhǔn)中≥5微米和≥0.5微米懸浮粒子濃度時，必須建立起相應(yīng)的措施，如控制室內(nèi)發(fā)塵源，適當(dāng)增加換氣次數(shù)。盡量采用上送下回的氣流組織等，其重點(diǎn)應(yīng)在控制≥5微米懸浮粒子濃度上[1]。

　　(3)只要控制了懸浮粒子濃度，對于萬級和十萬級潔凈車間不用設(shè)置消毒裝置，也不必采取特別的消毒措施，均能完全達(dá)到相應(yīng)的浮游菌上限濃度。

　　總之，如果制藥企業(yè)的廠房潔凈室達(dá)到生產(chǎn)藥品的能力，必須要按照GMP規(guī)范來設(shè)計，否則會給自己和用藥人群造成巨大的損害